Co To Są Flawonoidy i Jakie Mają Właściwości?

Konopie indyjskie są najczęściej kojarzone z fitokannabinoidami, takimi jak psychoaktywny tetrahydrokannabinol (THC). Badania pokazują, że inne składniki aktywne zawarte w tej roślinie – terpeny i flawonoidy – wpływają na efekt terapeutyczny marihuany, który nazywany jest efektem entourage.

Chociaż barwne flawonoidy są szeroko rozpowszechnione w świecie roślin, niewiele wiadomo o ich działaniu leczniczym. Tutaj wyjaśnimy, czym są te substancje roślinne i rzucimy światło na ich potencjał.

Składniki Roślin Konopi Indyjskich

Roślina konopi zawiera ponad 500 różnych składników. Najbardziej znane z nich to tak zwane fitokannabinoidy, których roślina marihuany ma ponad 100. Najlepiej zbadane są słynny, psychoaktywny tetrahydrokannabinol (THC) i niepsychoaktywny kannabidiol (CBD). Ponadto marihuana zawiera różne niekannabinoidy, takie jak fenole, terpeny, flawonoidy i alkaloidy. W maju 2021 roku w konopiach indyjskich zidentyfikowano 323 substancje, z których 12 od 2017 roku zostało odkrytych na nowo. Z gatunku roślin konopi indyjskich o botanicznej nazwie Cannabis Sativa udało się wyizolować 23 różne flawonoidy o różnych strukturach chemicznych.

Czym Są Flawonoidy?

Flawonoidy są powszechnie występującymi w roślinach, drugorzędnymi składnikami roślinnymi należącymi do klasy polifenoli. To one nadają roślinom kolor, zapach i smak. Nauka zna obecnie 8000 flawonoidów. Nazwa flawonoidy pochodzi od słowa „flavus”, czyli łacińskiego słowa oznaczającego „żółty”. Dawniej ludzie używali ekstraktów roślin bogatych w flawonoidy do barwienia wełny.

Rośliny wykorzystują flawonoidy do odstraszania patogenów, wabienia owadów zapylających i ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym (UV). Ze względu na funkcję ochronną biosynteza flawonoidów zależy nie tylko od genetyki roślin, ale także od czynników środowiskowych, takich jak temperatura, promieniowanie słoneczne, opady i wilgotność.

Flawonoidy, ze względu na różnorodność w ich budowie strukturalnej, dzieli się na sześć klas:

• antocyjany (np. cyjanidyna, pelargonidyna)
• flawanole (np. epikatechina, epigallokatechina, katechina)
• flawonole (np. kwercetyna, kemferol)
• flawanony (np. naryngenina, hesperedyna)
• flawony (np. apigenina, luteolina, diosmina)
• izoflawony (np. daidzeina, genisteina)

Działanie i Właściwości Flawonoidów

Flawonoidy nie tylko przynoszą korzyści roślinom, ale także mają działanie odżywcze i lecznicze dla człowieka. Pokarmy roślinne, takie jak warzywa, owoce, zboża i suszone rośliny strączkowe są bogate w flawonoidy. Badania obserwacyjne wykazały, że regularne spożywanie tych produktów może zapobiegać chorobom takim jak cukrzyca, rak, osteoporoza, choroby układu krążenia i choroby neurodegeneracyjne. Flawonoidy odkrył po raz pierwszy w 1936 roku laureat Nagrody Nobla Szent-Györgyi Nagyrápolt. Odkrył on, że ekstrakty roślinne z cytryn i czerwonej papryki wzmacniają ściany naczyń krwionośnych i początkowo nazwał tą klasę substancji witaminą P.

Do oddziaływań flawonoidów należą:

• Działanie antykancerogenne (przeciwnowotworowe)
• Działanie antyinflamatoryczne (przeciwzapalne)
• Działanie antyoksydacyjne
• Działanie antytrombotyczne (przeciwkrzepliwe)
• Działanie antydiabetyczne
• Działanie neuroprotekcyjne
• Działanie antypasożytnicze
• Działanie antywirusowe
• Działanie wspomagające gojenie ran
• Działanie anksjolityczne (przeciwlękowe)
• Działanie przeciwobrzękowe

Flawonoidy mogą pomóc w wielu różnych schorzeniach i dolegliwościach, takich jak stany zapalne, nowotwory, choroby oczu i choroby neurodegeneracyjne. Niektóre flawonoidy mogą poprzez zahamowanie enzymu o nazwie kinaza, być skuteczne w leczeniu takich schorzeń jak wirusowe zapalenie wątroby, rak, malaria, choroby autoimmunologiczne i w stanach zapalnych. Poprzez hamowanie kinazy flawonoidy działają immunosupresyjnie i jako substancje radiowyczulające zwiększają wrażliwość tkanek guza na radioterapię.

Flawonoidy Rośliny Konopi Indyjskiej

Flawonoidy występują w większości tkanek rośliny konopi indyjskich, takich jak sadzonki, liście, kwiaty i owoce. Flawonoidy nie występują natomiast w korzeniach i nasionach. Profil flawonoidowy liści znajdujących się najbliżej kwitnących pąków zmienia się wraz z rozwojem rośliny. Podobnie jak w przypadku innych roślin, zawartość flawonoidów w roślinie Cannabis Sativa zależy od czynników środowiskowych.

W 2020 roku włoscy naukowcy odkryli związek między warunkami panującymi w miejscu uprawy a powstawaniem flawonoidów: zespół naukowców wyhodował genetycznie takie same rośliny konopi indyjskich na różnych wysokościach – w górach i na nizinach – oraz przeanalizował ich stężenia fitokannabinoidów, terpenów i flawonoidów. Okazało się, że rośliny konopi wyhodowanej w rejonach górskich zawierają więcej Kannaflawina A, B i C. Natomiast próbki uprawiane na nizinach zawierały więcej apigeniny.

Większość znanych flawonoidów została wyizolowana z roślin konopi indyjskich uprawianych w idealnych warunkach. Dlatego uważa się, że istnieją nieznane flawonoidy, które są wytwarzane przez konopie indyjskie tylko w określonych warunkach stresowych. Niektóre flawonoidy występują specyficznie w niektórych odmianach chemicznych zwanych chemowarami. Kannaflawina C znajduje się w odmianach konopi bogatych w THC.

Niektóre flawonoidy występujące w roślinie marihuany:

• Apigenina
• Luteolina
• Kwercetyna
• Kemferol
• Kannaflawina A
• Kannaflawina B
• Beta-Sitosterol
• Witeksyna
• Izowiteksyna
• Orientyna

Kannaflawiny – Charakterystyczne Flawonoidy w Roślinie Konopi Indyjskiej

Kannaflawiny są chemicznie prenylowymi flawonoidami. Są one charakterystyczne dla konopi indyjskich, ale występują również w innych roślinach. Wyróżnia się kannaflawinę A, B i C. Modyfikacja podstawowego szkieletu flawonoidów poprzez prenylację i metoksylację sprawia, że kannaflawiny są bardziej rozpuszczalne w tłuszczach niż inne flawonoidy. Ponieważ błony komórkowe stanowią barierę tłuszczową, kannaflawiny łatwiej wchłaniają się do komórek i łatwiej wchodzą w interakcje z enzymami i receptorami błonowymi.

Kannaflawiny mogą zatem mieć wiele właściwości terapeutycznych. Do tej pory silne właściwości przeciwzapalne zbadano jedynie w badaniach przedklinicznych. Związek między strukturą chemiczną kannaflawin a ich działaniem przeciwzapalnym, neuroprotekcyjnym, przeciwnowotworowym, przeciwpasożytniczym i przeciwwirusowym nie został w pełni wyjaśniony. Dalsze badania pozwolą dowiedzieć się więcej o relacjach między strukturą a aktywnością (SAR – Structure activity relationship). Odpowiednia optymalizacja struktury chemicznej może w przyszłości prowadzić do bardziej efektywnych metod leczenia. Należy również zbadać produkty rozkładu mikrobiologicznego, aby zrozumieć metabolizm i biologiczne działanie kannaflawin u ludzi.

Działania Kannaflawin:

• Antyoksydacyjne
• Antyinflamatoryczne (przeciwzapalne)
• Neuroprotekcyjne
• Antykancerogenne (przeciwnowotworowe)
• Antypasożytnicze
• Antywirusowe

Przeciwzapalne Właściwości Kannaflawin

W 1981 roku naukowcy po raz pierwszy odkryli, że pozbawione kannabinoidów ekstrakty z rośliny Cannabis Sativa mają działanie przeciwzapalne. U myszy ekstrakty te miały wpływ na metabolizm dinoprostonu, czyli prostaglandyny (PGE₂). Kolejne prace badawcze wykazały, że wytwarzanie PGE2 jest hamowane przez substancję prozapalną TPA. Badania w „probówce”, zwane badaniami in vitro, wykazały, że kannaflawiny A i B zmniejszają prozapalne prostaglandyny i leukotrieny: flawonoidy blokują syntazę PGE2, enzym wytwarzający prostaglandyny i 5-lipoxygenazę, enzym biosyntezy leukotrienów.

Również w kulturach ludzkich komórek reumatoidalnych kannaflawina A wykazywała silne działanie przeciwzapalne: kannaflawina A hamowała syntezę PGE2 30 razy silniej niż kwas acetylosalicylowy (ASA), niesteroidowy lek przeciwzapalny. Jednak, w przeciwieństwie do ASA, kannaflawina A słabo hamuje enzym cyklooksygenazy (COX), dlatego kannaflawina A nie powoduje działań niepożądanych, takich jak uszkodzenie błony śluzowej żołądka, czyli działanie typowe dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Inne badania wykazały również, że kannaflawina B hamuje wytwarzanie PGE2, a tym samym wykazuje działanie przeciwzapalne.

Antywirusowe Właściwości Kannaflawin

Flawonoidy zawarte w konopiach mają również działanie przeciwwirusowe. Opublikowane w 2020 roku wyniki symulacji komputerowej, tzw. badania in silico, wykazały, że kanflawon (izokannaflawina B) może być skuteczna w leczeniu wirusa Covid-19. Badanie wiązania przeprowadzone na komputerze wykazało, że izokannaflawina B hamuje wejście wirusa i namnażanie się wirusa SARS-CoV-2: kannaflawon przyczepia się do receptora ACE2 – bramy koronawirusa – i w ten sposób uniemożliwia jego przedostanie się do komórki gospodarza.

Ponadto flawonoid hamował dwie proteazy wirusowe, których wirus potrzebuje do namnażania się w ludzkich komórkach płuc. W badaniach wykazano, że flawonoidy fitoantywitalne, hesperydyna, myricetyna, linebacker i kannaflawon wiążą się z receptorami ACE2 co najmniej w takim samym stopniu, jak chlorochina, inna substancja czynna badana przy Covid-19.

Badania komputerowe wykazały działanie przeciwwirusowe kannaflawiny również w przypadku innych infekcji wirusowych: kannaflawina A wykazuje wysokie powinowactwo do proteazy HIV-1, enzymu wirusowego, który pośredniczy w zakaźnych właściwościach wirusa HIV. Kannaflawina A wiąże się również z różnymi białkami otoczki wirusa dengi. Dotychczasowe badania in silico sugerują działanie przeciwwirusowe kannaflawin, jednak do zbadania ich bioaktywności potrzebne są badania w systemach biologicznych.

Neuroprotekcyjne Właściwości Kannaflawin

W badaniach przedklinicznych okazało się, że kannaflawina A ma działanie neuroprotekcyjne już w małych stężeniach: komórki nerwowe wykazywały większą zdolność przeżycia w porównaniu z beta-amyloidem, białkiem cytotoksycznym. Beta-amyloid może składać się w próchnicę. Kannaflawina A hamuje tworzenie się próchnicy, chroniąc w ten sposób komórki nerwowe. Osady białkowe beta-amyloidu odgrywają ważną rolę w chorobie Alzheimera.

Antynowotworowe Właściwości Kannaflawin

Badania przedkliniczne w „probówce” i na modelach zwierzęcych wykazały przeciwnowotworowe działanie izokannflawiny B, czyli syntetycznego izomeru kannaflawiny B. Izokannaflawina B hamuje proliferację, czyli wzrost zależnych od estrogenów komórek ludzkiego raka piersi. Również w badaniach przedklinicznych dotyczących izokannaflawiny B wykazano dobre wyniki w przypadku raka trzustki: flawonoid ten opóźniał rozwój miejscowych nowotworów i przerzutów raka trzustki oraz wydłużał przeżycie myszy. Jednak do tej pory nie przeprowadzono badań dotyczących przeciwnowotworowego działania izokannaflawiny B na ludziach.

Antypasożytnicze Właściwości Kannaflawin

Badania in vitro oraz in silico pokazują, że kannaflawina A i B mogą zwalczać pasożyty. Kannaflawina A oraz B wykazały w kulturach leishmania donovani, czyli patogenów leiszmaniozy, umiarkowane działanie przeciwpasożytnicze. Kannaflawina A silnie wiąże się z enzymem reduktazy pterydyny Leishmania.

Kannaflawina A okazuje się być skuteczna również w walce przeciwko Trypanosoma brucei, patogenowi nana powodującego choroby pasożytnicze układu pokarowego u zwierząt domowych. Jednak jak dotąd mechanizm działania przeciwpasożytniczego kannaflawiny A nie jest znany i wymaga dalszych badań.

Flawonoidy Przy Przerzutowym Raku Trzustki

Rak trzustki jest jednym z najbardziej agresywnych nowotworów. Przy obecnych możliwościach leczenia możliwe jest osiągnięcie tylko 5-letniego wskaźnika przeżycia wynoszącego 8%. Tym ważniejsze są badania nad nowymi terapiami, które zwiększają szanse na wyleczenie i jakość życia pacjentów. Amerykański zespół naukowców w badaniu przedklinicznym opublikowanym w 2019 roku wykazał, że niepsychotropowa pochodna flawonoidów (określana przez zespół naukowy jako FBL-03G) może pomóc w leczeniu raka trzustki. Jest to syntetyczny izomer Kannaflawiny B naturalnie występującej w roślinie konopi indyjskich.

Badania in vitro wykazały, że FBL-03G powoduje zaprogramowaną śmierć komórek (apoptozę) linii komórkowych ludzkich komórek raka trzustki. Dzięki flawonoidom w „probówce“ ginie zatem więcej komórek nowotworowych.

Również w modelach zwierzęcych FBL-03G okazał się skuteczny w leczeniu nowotworów trzustki. Oprócz radioterapii guzy leczono różnymi stężeniami tego flawonoidu. FBL-03G został wstrzyknięty bezpośrednio do guza i wszczepiony w postaci tzw. „Smart Radiotherapy Biomaterials (SRB)” w celu przedłużenia działania. Składnik powoli się rozpuszcza, uwalniając flawonoid.

W celu oceny wpływu na przerzuty nie leczono drugiego ogniska nowotworu u zwierząt. Zbadano wielkość guza i przeżywalność myszy. Wykazano, że FBL-03G opóźnia zarówno rozwój miejscowych nowotworów, jak i przerzutów. Przeżywalność myszy leczonych FBL-03G znacząco wzrosła w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała jedynie radioterapię. Pozytywne wyniki tego badania stanowią podstawę do dalszych badań.

Efekt Entourage Rośliny Marihuany

Głównymi aktywnymi składnikami rośliny konopi indyjskiej są fitokannabinoidy. Oprócz tego na działanie farmakologiczne wpływa wiele innych substancji biologicznie czynnych, w szczególności terpenów i flawonoidów. Badania wykazały, że ekstrakty z pełnego spektrum, czyli preparaty z całej rośliny konopi indyjskich, działają lepiej i są bardziej tolerowane niż wyizolowane kannabinoidy, takie jak samo THC czy CBD.

Zjawisko to zostało odkryte w 1998 roku przez izraelskiego profesora chemii farmaceutycznej Raphaela Mechoulama i nazwane efektem entourage. Jako efekt inter-entourage nazywa się interakcje między kannabinoidami i niekannabinoidowymi składnikami roślinnymi, takimi jak flawonoidy. Obecnie jednak metabolizm flawonoidów i efekt entourage rośliny konopi indyjskich są słabo zbadane.

Leczenie Ran

Efekt entourage występuje również w zewnętrznym stosowaniu preparatów z konopi indyjskich. Kannabinoidy THC i CBD wiążą się z receptorami kannabinoidowymi znajdującymi się w skórze działając przeciwzapalnie. Ponadto poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych mają działanie pobudzające krążenie i gojenie się ran. Flawonoidy poprzez swoje działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające wspomagają gojenie się ran.

Badania przedkliniczne wykazały, że kwercetyna wspomaga gojenie się ran w kulturach komórek skóry poprzez zwiększenie stężenia niektórych czynników wzrostu. Połączenie flawonoidów diosminy i hesperydyny hamuje tworzenie się cząsteczek adhezji komórkowej naczyń (VCAM), śródbłonka międzykomórkowego molelu adhezyjnego 1 (ICAM-1) i innych cząsteczek adhezyjnych. Dzięki temu kombinacja działa na żyły i ma pozytywny wpływ na żylaki.

Kanadyjskie badania opublikowane w 2021 roku wykazały, że preparaty z konopi indyjskich z fitokannabinoidami, terpenem beta-kariofillenem i flawonoidami kwercetyną, diosminą i hesperydyną, oprócz leczenia pończochami uciskowymi, mogą pomóc w leczeniu owrzodzeń podudzi. Do badania włączono 14 pacjentów z łącznie 16 ranami. Średnio po miesiącu (34 dniach) rany u 11 osób z 13 wrzodami były całkowicie zamknięte. Pozostałe trzy osoby znajdowały się w zaawansowanym procesie gojenia, jednak nie można było przeprowadzić u nich obserwacji końcowej.

Stomatologia

Cannabis Sativa od tysięcy lat jest również stosowana w stomatologii i jest wymieniana w starożytnych farmakopeach medycyny azjatyckiej, afrykańskiej i indyjskiej. Roślinę tą stosowano w przypadku bólu zęba, a być może także w przypadku próchnicy zębów i zapalenia dziąseł.

Układ endokannabinoidowy jest również aktywny w jamie ustnej. Obecność receptorów CB1 w gruczołach ślinowych wyjaśnia suchość w ustach jako typowy efekt uboczny działania THC, jaki obserwuje się po zapaleniu marihuany. Między innymi działanie przeciwzapalne, przeciwbakteryjne i przeciwlękowe kannabinoidów, terpenów i flawonoidów może mieć zastosowanie terapeutycznie w przypadku zapalenia jamy ustnej, raka jamy ustnej i ogólnego lęku dentystycznego.

Kannaflawina A i B mogą pomóc w bólach zębów ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne. W przypadku raka jamy ustnej charakteryzującego się zwiększonym wytwarzaniem rodników tlenowych pacjent jak najbardziej może czerpać korzyści z flawonoidów (np. kwercetyna, bojlerol), flawanonów i antocyjanów.

Syntetyczne antybiotyki z ich skutkami ubocznymi i ryzykiem powstawania oporności sprawiają, że naturalne produkty do higieny jamy ustnej stają się coraz bardziej interesujące zarówno dla lekarzy, jak i samych pacjentów. Istnieją już patenty na preparaty na bazie konopi indyjskich do higieny zębów oraz leczenia chorób zębów.

Działania Pozostałych Flawonoidów oraz Substancji Fenolowych w Roślinie Konopi Indyjskich

Flawonoid o nazwie apigenina ma działanie przeciwlękowe i przeciwzapalne poprzez hamowanie TNF-alfa. W modelach skórnych beta-sitosterol wykazywał działanie przeciwobrzękowe i miejscowe zahamowanie stanu zapalnego: miejscowy stan zapalny zmniejszył się aż o 65%, a przewlekły obrzęk (retencja wody) o 41%. Warto tutaj zaznaczyć, że w roślinach konopi indyjskich występują również inne fenole, o których na razie wiadomo znacznie mniej.

Inne substancje fenolowe w konopiach to:

• Stylbeny
• Amidy fenolowe
• Lignany

Podsumowanie

Efekt entourage odgrywa kluczową rolę w terapeutycznym działaniu marihuany. Współdziałanie fitokannabinoidów, terpenów i flawonoidów może wyjaśniać szeroki zakres działań leczniczych. Badania naukowe wykazują coraz więcej pozytywnych dowodów na to, że medyczna marihuana może być efektywnie stosowana w przypadku leczenia przewlekłego bólu i innych chorób. Jednak dotychczas słabo zbadano to, w jaki sposób flawonoidy wpływają na działanie lecznicze. Modele komputerowe i badania na hodowlach komórkowych i zwierzętach napawają optymizmem, jednak korzyści terapeutyczne flawonoidów będą dalej badać badania kliniczne z udziałem osób dotkniętych chorobami.

Badania te pokażą, jakie związki substancji czynnych między kannabinoidami, terpenami i flawonoidami są korzystne dla poszczególnych chorób. Nauka z czasem odkryje, w jaki sposób ta roślina, która od tysiącleci stosowana jest jako roślina lecznicza, za pośrednictwem różnych substancji może oddziaływać na procesy chorobowe. Możliwe jest, że w przyszłości będzie można wyhodować rośliny konopi indyjskich, które będą dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjentów lub określonych schorzeń, co napawa entuzjazmem.